Les études génétiques

Les études génétiques sont toujours d’actualité. A ce jour plus de 20 défauts génétiques ont été repérés dans la SLA et en particulier sur la SOD. La Super Oxyde Dismutase 1 cuivre/zinc dépendante (SOD1) et ses mutations repérées dans les formes familiales est toujours objet d’études précises.
Cette mutation appliquée à des souris a permis de provoquer chez celles-ci une maladie très proche, dans ses manifestations, de la SLA.
Disposer d’un modèle animal de la maladie est essentiel pour repérer vite les chemins de l’efficacité.
La maladie artificiellement déclenchée chez l’animal n’est vraisemblablement pas, totalement superposable à la maladie humaine.
Si la SOD 1 fait partie des gènes possibles de susceptibilité, il faut y ajouter sans doute le VEGF (facteur de croissance des vaisseaux), très important pour les échanges au niveau nutritif et pour l’élimination d’éléments toxiques, et pourquoi pas dans la propagation de la maladie (travaux de P.Carmeliet en Belgique).
Récemment, des mutations du gèneTDP-43 « secrétant » une protéine qui s’accumule de façon anormale dans la SLA ont été trouvées dans une forme familiale mais aussi et ceci est très nouveau dans deux cas de forme sporadique.
Le Dr Ch. Shaw de Londres a dirigé ce travail. Des séries importantes de malades en Angleterre et en Australie, observés en comparaison avec des témoins c'est-à-dire des personnes non malades, ainsi qu’une étude menée dans des formes familiales, semblent confirmer cette hypothèse de responsabilité de TD-43 mutée.
Ce travail est de portée importante puisqu’il pourrait conduire à développer de nouveaux modèles animaux.
Ceci permettrait de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la dégénérescence des MN, et par voie de conséquence une évolution vers des thérapies plus efficaces.
Cette protéine, normalement présente dans le noyau des MN et des cellules gliales se trouve fragmentée dans la SLA, sous forme d’inclusions. Cela rend impossible le fonctionnement des systèmes s’attachant au transport des matériaux utiles, à la bonne santé du MN, ainsi qu’à l’élimination des déchets toxiques.
Ceci pourrait être la cause de l’agrégation de neurofilaments dont a vu l’importance (travaux de M.Strong au Canada).
Ces inclusions anormales de TDP-43 ont été repérées dans tous les cas SPORADIQUES ET FAMILIAUX ETUDIES NE PRESENTANT PAS LA MUTATION SOD-1.
Comprendre quel est le mécanisme responsable de la fragmentation de cette protéine est un axe important de recherche pouvant éclairer les mécanismes pathologiques de la SLA.
Les chercheurs de la Mayo Clinic avancent que la présence de TDP 43 pourrait être considérée comme un marqueur spécifique de la SLA.


Détection du gène KIFAP3La détection du gène KIFAP3 comme déterminant dans la vitesse d’évolution de la maladie On connaît la responsabilité des mutations de la SOD1 et de TDP43 dans les formes héréditaires de la maladie. On sait que 5% des cas familiaux sont liés à des mutations du gène FUS/TLS (voir communiqué précédent) Personne ne conteste l’aspect multifactoriel(environnementaux, génétiques, infectieux..)dans les formes dites sporadiques ,c'est-à-dire un cas isolé dans une famille. 1821 cas sporadiques ont été étudiés dans leur génotype, au plan international dont la France CHU Bretonneau ,à Tours ,et les laboratoires de génétique et biologie d’Evry ,Bobigny, INSERM Paris. Ce travail a permis d’identifier le gène KIFAP3 dont l’atténuation ralentirait la progression de la maladie, agissant au niveau de la liaison protéines motrices et leurs transporteurs.
source : Académie nationale des sciences USA
La revue Science Avril 2009 relate la découverte d'un nouveau gène FUS/TLS,dans la SLA, gène situé sur le chromosome 16 et dont les mutations seraient responsables de certaines formes familiales.
Ces mutations conduiraient à la dégénérescence des MN par un mécanisme non encore élucidé. On sait que la proteine FUS/TLS jouerait un rôle au niveau des Acides Ribo Nucleiques (ARN) qui sont des intermédiaires ,appelés pour cela ARN messager dans la production des proteines voulues par l'ADN, donneur d'ordre.
Souvenons nous que la proteine TDP 43 avait aussi un rôle régulateur sur les ARN messager.
Y a t il un lien?